Luego de la victoria de Pichincha del 24 de mayo de 1822, los notables quiteños resolvieron la anexión del distrito a la República de Colombia. Cuenca había hecho otro tanto semanas antes. En Guayaquil, en cambio, hubo resistencias para dar ese paso. Bolívar tuvo que usar la fuerza para conseguirlo. Así, lo que hoy es Ecuador quedó integrado a Colombia con el nombre de “Distrito del Sur”, dividido en tres departamentos que seguían las antiguas unidades regionales, con capitales en Quito, Guayaquil y Cuenca.
La etapa grancolombiana fue de gran agitación para el Distrito del Sur. La guerra de emancipación del Perú absorbió enorme cantidad de sus recursos, hasta que culminó la campaña en Ayacucho en 1824. El actual Ecuador llegó a pagar por esa guerra tres veces más que el resto de Colombia.
En 1828 la relación de Colombia con Perú se deterioró hasta llegar a una situación de guerra. El mariscal José de La Mar, presidente del Perú, decidió incorporar a ese país los territorios de Guayaquil, su nativa Cuenca y los espacios amazónicos de Jaén y Mainas. Bloqueó Guayaquil y avanzó desde el sur hasta cerca de Cuenca, con un poderoso ejército. El mariscal Antonio José de Sucre, que vivía en Quito, fue encargado de la defensa y venció al ejército invasor en Tarqui el 27 de febrero de 1829, en una brillante maniobra militar en la que, asistido por el general Juan José Flores, derrotó a una fuerza mucho mayor en número.
Los departamentos del Sur sufrieron otra vez la carga más pesada del esfuerzo bélico. Por ello, para conmemorar la victoria, se puso una placa en Tarqui con esta leyenda: “Ocho mil soldados peruanos que invadieron la tierra de sus libertadores, fueron vencidos por cuatro mil bravos de Colombia el 27 de febrero de 1829”. Se firmaron acuerdos de paz y posteriormente un Tratado de Límites, pero Colombia se disolvió en un poco más de un año y el conflicto territorial que heredó el naciente Ecuador quedó pendiente y duró más de un siglo, hasta 1998.