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El equipo de Mariano Barbacid, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en España, logró eliminar en ratones el tipo más común de cáncer de páncreas: el adenocarcinoma ductal. Para conseguirlo, aplicó una terapia combinada de tres fármacos que evita la aparición de resistencias y no provoca efectos secundarios relevantes.
La terapia es la primera que consigue la curación completa en modelos experimentales. La diseñaron las investigadoras del CNIO Vasiliki Liaki y Sara Barrambana, primeras autoras del estudio, junto con Carmen Guerra, coautora principal. Los resultados se publicaron en la revista PNAS.
Barbacid, director del Grupo de Oncología Experimental del CNIO, presentó el trabajo en una rueda de prensa junto a Carmen Guerra, la presidenta de la Fundación CRIS contra el cáncer, Lola Manterola, y la soprano Cristina Domínguez, paciente con cáncer de páncreas.
El adenocarcinoma ductal de páncreas es el tipo más frecuente y el de peor pronóstico. Suele diagnosticarse en fases avanzadas. Por eso, solo un 5% de los pacientes sobrevive más de cinco años, según publicó la agencia EFE.
“Desde 1981, cuando aún no se conocían las bases moleculares del cáncer, se ha avanzado mucho”, explica Barbacid. “En el caso del páncreas, entendemos bien la enfermedad, pero seguimos dependiendo de la quimioterapia, que no funciona en muchos pacientes”.
La mutación que inicia este cáncer se produce en el oncogén KRAS. Aunque ya existen fármacos que bloquean su acción, su efecto dura poco. En pocos meses, el tumor desarrolla resistencias.
Frente a esas limitaciones, el grupo de Barbacid optó por otra estrategia. En lugar de atacar una sola diana, decidió bloquear tres mecanismos clave del tumor: las proteínas KRAS, EGFR y STAT3. Estas actúan como motores del crecimiento tumoral y, además, favorecen la resistencia a los tratamientos.
El equipo probó la terapia triple en 18 ratones a los que se implantaron células tumorales de seis pacientes. Doscientos días después de finalizar el tratamiento, 16 seguían vivos, sin rastro de enfermedad y sin efectos adversos importantes.
El avance no llegó de inmediato. En 2019, el CNIO consiguió suprimir el cáncer en ratones al eliminar dos dianas, EGFR y RAF1. Sin embargo, los resultados tenían límites claros. “Solo respondía la mitad de los tumores y eran relativamente pequeños. Cuando superaban los 100 milímetros cúbicos, ninguno respondía”, recuerda Barbacid.
Durante seis años más, el equipo buscó nuevas dianas terapéuticas. Así identificó a STAT3, una proteína implicada en procesos como la proliferación celular, la supervivencia y la inflamación. Con esa información, probó una terapia triple dirigida contra STAT3, EGFR y RAF1. El resultado fue que los ratones permanecieron hasta 300 días libres de tumor, cerca de la mitad de su esperanza de vida.
Para lograrlo, los investigadores combinaron tres compuestos: daraxonrasib, un inhibidor de KRAS desarrollado por la empresa estadounidense Revolution Medicines y aún no aprobado por la FDA; afatinib, un fármaco ya autorizado para algunos tipos de cáncer de pulmón; y el degradador de proteínas SD36.
A partir de ahora, el equipo seguirá una hoja de ruta clara. Primero, buscará mejorar la terapia y probarla en otros modelos de ratón con distintas alteraciones genéticas. Luego, estudiará las metástasis para identificar con precisión qué pacientes podrían beneficiarse del tratamiento. Además, analizará en detalle su efecto sobre el microambiente tumoral.
Para avanzar en estas líneas, Barbacid pidió colaboración a cirujanos y patólogos de hospitales. Les solicitó que envíen muestras de pacientes al CNIO. “Nos queda mucho por hacer”, subrayó.
En paralelo, el grupo intentará reunir la financiación necesaria para iniciar un ensayo clínico en humanos. El objetivo será comprobar si la terapia también elimina tumores en pacientes, sin toxicidad y sin generar resistencias, como ocurrió en los ratones.
Barbacid destacó el apoyo de la Fundación CRIS contra el Cáncer, que financia parte del proyecto desde hace seis años. Solo en los últimos cinco años, esta entidad ha destinado 46 millones de euros a la investigación oncológica.
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